En 1580, lors des guerres de religion, La Mure connaît un siège douloureux.
Le Duc de Mayenne, Charles de Lorraine, assiège la cité protestante avec 9 400 hommes.
À l’issue de combats extrêmement meurtriers, 1 500 murois se réfugient dans la citadelle (située à l’emplacement de ce que l’on nomme aujourd’hui les Trois Croix). Manquant d’eau et de vivres, ils finiront par se rendre, après 37 jours d’un siège qui aura fait 1 200 morts.